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Effetti dell'alcool sul fegato
Poiché il fegato è la "centrale metabolica" dell'organismo, a questo organo spetta anche il compito di smaltire l'alcool in una quota che può superare il 90% della quantità assunta. Il rimanente 10% della metabolizzazione avviene in altri organi e tessuti, come ad esempio la mucosa gastrica. Questo spiega perché quelli che colpiscono il fegato sono fra i danni più precoci provocati da questa sostanza. In questa scheda si descriveranno i percorsi metabolici che l'alcool segue in questo organo, i principali meccanismi attraverso i quali si sviluppa il danno epatico da alcool e i quadri clinici che si possono determinare nei consumatori abituali di questa sostanza.

Metabolismo epatico dell'alcool
L'alcool deidrogenasi (in inglese alcohol-dehydrogenase: ADH) è l'enzima più attivo nel trasformare l'alcool in acetaldeide con una reazione di ossidazione. Di questo enzima ne esistono vari tipi con diversa efficacia in termini smaltimento dell'alcool. La dotazione enzimatica di ciascun individuo è impostata geneticamente e, in particolare per l'ADH, anche il sesso sembra influenzare l'efficacia del corredo enzimatico, che si ritiene, generalmente, più attivo nei maschi, che nelle femmine (Salaspuro 1991). Un altro enzima, l'acetaldeide idrogenasi (ALDH) trasforma l'acetaldeide in acetato.

Dalla metabolizzazione dell'alcool al danno epatico
Sia l'acetaldeide che l'acetato possono provocare danni all'organismo, ma l'acetaldeide è ritenuta un fattore chiave nello sviluppo delle epatopatie alcoliche. Essa danneggia direttamente gli epatociti, provoca infiammazione e stimola la deposizione di collagene, che avrebbe come scopo la "ristrutturazione" del parenchima del fegato, ma può diventare il primo stadio della cirrosi (Mello 2008). L'acetaldeide innesca ulteriori meccanismi di danno in fasi successive favorendo la liberazione del TGF-BETA (Transformig Growth Factor in italiano Fattore di Trasformazione della Crescita), che stimola l'attività delle cellule stellate del fegato (in inglese Hepatic Stellate Cells: HCS). Infine l'acetaldeide interagisce con proteine e DNA, portando ad alterazioni della funzione dell'epatocita (Niemelठ2001). Anche l'elevata produzione di acetato derivato dall'alcool innesca meccanismi che favoriscono l'infiammazione (Kendrick 2010). Nel fegato di soggetti che bevono per lunghi periodi elevate quantità di bevande alcoliche l'ossidazione dell'alcool avviene anche nel citocromo P450s. I citocromi sono strutture (definiti anche organelli) presenti nel citoplasma di tutte le cellule e dotati di complessi corredi enzimatici che sono impiegati per varie attività metaboliche, fra le quali la produzione di energia e lo smaltimento di sostanze tossiche. Le attività metaboliche dei citocromi sui metaboliti dell'alcool provocano la liberazione di radicali liberi che stimolano a loro volta i processi infiammatori nel fegato (Lieber 1997). La liberazione di radicali liberi non è di per sé causa di danno in quanto esistono meccanismi che permettono una loro inattivazione e il successivo smaltimento. Tali meccanismi coinvolgono sostanze antiossidanti come vitamine C ed E e glutatione. Se il consumo di alcool è tale da produrre elevate concentrazioni epatiche di radicali liberi che meccanismi di smaltimento non riescono ad eliminare, queste sostanze innescano i fenomeni di danno sopra riportati (Situnayake 1990).

Alcool, endotossine e fegato
Un altro meccanismo di danno da alcool che di recente è stato oggetto di importanti ricerche è quello causato dalle endotossine. L'assunzione cronica di alcool provoca un aumento della permeabilità della mucosa dell'intestino (vedi scheda su alcool e apparato gastroenterico, intestino tenue). A causa dell'aumento della permeabilità , componenti dei batteri gramnegativi comunemente presenti nell'intestino, le endotossine, sono assorbiti in quantità elevate ed entrano nel circolo ematico portale (Hill 1997). La vena porta raccoglie il sangue che arriva dall'intestino e contiene tutte le sostanze che vi sono state assorbite e raggiunge direttamente il fegato. L'arrivo delle endotossine nel fegato attiva una serie di meccanismi che promuovono l'infiammazione (Brandham 1998) e contribuiscono ad aumentare la produzione dei radicali liberi (Parlesak 2000).

Metabolismo dei grassi e danno da alcool
L'evidenza che l'alterazione più precoce del fegato, la steatosi, consiste in un deposito anomalo di grassi all'interno degli epatociti, dimostra chiaramente come nel fegato esistano interferenze fra la metabolizzazione dei grassi e dell'alcool (Powell 2005). Il nodo cruciale di questa interazione è costituito dai mitocondri. Nei mitocondri delle cellule epatiche degli alcolisti si determinano fenomeni tossici (vedi sopra) che riducono la capacità del fegato di smaltire i grassi incorporandoli in "contenitori", le lipoproteine, che fisiologicamente sono liberati nel sangue. Il mancato smaltimento di lipidi, ed in particolare di trigliceridi, crea un "ingolfamento" di queste molecole all'interno degli epatociti (Albano 2008) ed una semplice ecografia del fegato è in grado di rilevare questa anomalia. Recenti evidenze sperimentali hanno dimostrato che questo meccanismo di danno, inizialmente metabolico, tende poi a diventare anche infiammatorio con il coinvolgimento di numerosi mediatori, fra i quali osteopontina e adiponectina, che sono oggetto di intensi studi.

Alcool, genetica e danno epatico
I progressi nella ricerca genetica hanno aggiunto un altro tassello nella comprensione dei fenomeni che alterano struttura e funzione del fegato nei soggetti che assumono cronicamente alcool. L'introduzione di questa sostanza modifica direttamente l'espressione di alcuni gruppi di geni nelle cellule epatiche e questo contribuisce ad alterare la risposta immunitaria ed a promuovere la fibrosi (Seth 2003, Seth 2006, Seth 2006b).

Alcool, sistema immunitario e danno epatico
Passando in rivista i meccanismi di danno proposti per le epatopatie alcooliche è facile notare come essi abbiano una fase nella quale si verifica un'alterazione della risposta immunitaria. E' importante sapere che oltre a queste alterazioni del sistema immunitario, provocate da danni metabolici o infiammatori del fegato, l'alcool altera direttamente la funzione del sistema immunitario. Dalle cellule di Kupffer, sorta di macrofagi epatici, ai linfociti Natural Killer, ai monociti ed alle cellule che presentano gli antigeni, l'alcool esercita su tutti questi elementi cellulari effetti che favoriscono l'infiammazione ed amplificano il danno (Seth 2011).

Alimentazione e danno da alcool
Come detto riguardo ai fattori che favoriscono lo sviluppo delle epatopatie da alcool, la coesistenza di un consumo cronico di questa sostanza con un'alimentazione inadeguata amplifica il rischio. In termini di meccanismi di danno, la sinergia negativa fra etilismo e obesità , iperalimentazione o eccessiva assunzione di cibi ad elevato contenuto di calorie e grassi, è stata oggetto di approfonditi studi ed ha trovato chiari riscontri. Non si entrerà qui nel dettaglio di tali meccanismi, ma si ribadisce che consumo cronico di alcool e dieta inadeguata contribuiscono ad amplificare i danni a carico del fegato (Matteoni 1999).

Stadi avanzati del danno epatico da alcool
In qualsiasi tessuto dell'organismo, ad un danno creato da un'infezione o da una infiammazione fa seguito una "cicatrizzazione" che sostituisce la parte danneggiata con un tessuto che ne imita la struttura. Il fegato ha un potenziale straordinario di rigenerazione delle parti danneggiate. Data la complessità dell'architettura del tessuto che lo costituisce, per una sua completa ed efficace ricostituzione è necessario che procedano di pari passo la deposizione delle fibre di collagene che costituiscono l'impalcatura e la replicazione di tutte le popolazioni di cellule contenute nel fegato. Fra gli effetti che ha l'alcool c'è quello di ridurre marcatamente la replicazione degli epatociti (Diehl 1998). A fronte di una insufficiente replicazione delle principali cellule del fegato, gli epatociti, i meccanismi innescati dall'alcool stimolano una intensa attività delle cellule stellate che depongono grandi quantità di collagene e di altre componenti della struttura portante del tessuto epatico (Friedman 2008). Dallo squilibrio fra la componente cellulare e quella strutturale del tessuto epatico si crea il tipico aspetto del fegato prima fibrotico e poi cirrotico che si osserva nelle biopsie eseguite su molti etilisti cronici in stadio avanzato di danno epatico.

L'esito del danno epatico da alcool: le epatopatie alcooliche
Le patologie del fegato provocate dall'alcool (epatopatie alcooliche) sono fra le più frequenti cause di malattia e morte in molti paesi sviluppati. Degli oltre cinquanta tipi di malattie e danni associati all'assunzione di bevande alcoliche, quelli del fegato sono i più frequenti (Li 2008). Dati epidemiologici italiani (Strazzabosco 2002) indicano che le diverse malattie epatiche provocate dall'alcool hanno un'incidenza variabile, ma comunque elevata: steatosi 10-91%, epatite 6-30%, steato-fibrosi con cirrosi 12-58%. Inoltre, l'alcool è la causa del 25-30% di tutti i casi di cirrosi. L'ampio intervallo di variabilità della frequenza delle epatopatie da alcool è da attribuirsi all'influenza che hanno sull'analisi la selezione della casistica ed i metodi di diagnosi. Diverso è, ad esempio, valutare l'incidenza di epatopatie alcooliche in una popolazione nella quale i bevitori sono il 20, il 50 o il 70%.

Fattori che favoriscono lo sviluppo di epatopatie alcooliche
L'abitudine del bere bevande alcoliche è molto diffusa, ma solo una parte di chi le consuma sviluppa patologie epatiche. Secondo alcuni autori che hanno valutato una popolazione dell'Italia settentrionale, ciò avverrebbe nel 20% dei bevitori (Peracchia 2004). Fra i fattori che influenzano il rischio di sviluppare patologie epatiche c'è il tipo di bevanda che si assume: il vino rosso ad esempio esporrebbe a minori rischi (Becker 1996), ma è difficile dire se questo minore rischio di danno del vino rosso sia dovuto ad una caratteristica della bevanda o a fattori confondenti. Se la quantità totale di alcool consumato nella vita del soggetto è direttamente correlata alla frequenza di malattie epatiche da alcool, sembra anche che il bere a digiuno piuttosto che ai pasti, o l'assumere vari tipi di bevanda alcolica, invece che un solo tipo, aumentino i rischi (Bellentani 1997, Seitz 2007). Un altro ben noto fattore che aumenta il rischio di sviluppare patologie epatiche da alcool e di determinare una loro rapida evoluzione verso cirrosi e cancro del fegato è la coesistenza di un'infezione da virus C (HCV) (Missiha 2008) o B (HBV). Lo stesso vale per la presenza di accumuli di ferro nel fegato (Kohgo 2007). Sesso femminile ed etnia sono altri due fattori che aumentano il rischio. Vari meccanismi sono stati proposti per spiegare la maggiore vulnerabilità delle donne alle epatopatie alcoliche, fra gli altri diversi corredi enzimatici, minore volume di distribuzione dell'alcool e maggiore permeabilità della parete intestinale alle enterotossine (vedi sopra) (Thurman 1998).

Forme di epatopatia alcoolica
La forma più lieve di danno epatico da alcool è la steatosi epatica. Essa consiste in un accumulo di lipidi (grassi) all'interno delle cellule del fegato (epatociti). I lipidi si depositano negli epatociti per un sovraccarico del lavoro metabolico del fegato (vedi sopra) che viene fortemente impegnato dall'alcool (Haber 2003). E' possibile riscontrare segni di steatosi nella quasi totalità dei bevitori, ma essa è guaribile se si osserva una totale astinenza dalle bevande alcoliche, altrimenti il danno progredisce fino alla cirrosi (Gramenzi 2006). Un' epatopatia alcolica che colpisce una quota relativamente ridotta di soggetti che consumano elevate quantità di bevande alcoliche è la steatoepatite. Questa condizione determina due ordini di problemi: associa un danno infiammatorio a quello metabolico e accelera sensibilmente l'evoluzione verso la cirrosi (Younossi 1998).

Bibliografia

Salaspuro M. Epidemiological aspects of alcohol and alcoholic liver diseases, ethanol metabolism and alcoholic liver injury. In: Oxford Textbook of Clinical Hepatology. McIntyre M et al. Eds., 794-96, 1991
Mello T et al. Alcohol induced hepatic fibrosis: role of acetaldehyde. Mol. Aspects Med. 29: 17-21, 2008.
NiemelठO Distribution of ethanol-induced protein adducts in vivo: relationship to tissue injury. Free Radic. Biol. Med. 31:1533-8, 2001.
Kendrick SFW et al. Acetate, the key modulator of inflammatory responses in acute alcoholic hepatitis. Hepatol. 51: 1988-97, 2010.
Lieber CS. Role of oxidative stress and antioxidant therapy in alcoholic and nonalcoholic liver diseases. Adv. Pharmacol. 38: 601-28, 1997.
Situnayake RD et al. Lipid peroxidation and hepatic antioxidants in alcoholic liver disease. Gut. 31: 1311-17, 1990.
Hill D et al. Cytokines and liver disease. In: Remick DG, Friedland JS, eds. Cytokines in Health and Disease. 401-425, 1997.
Bradham CA et al. Mechanisms of hepatic toxicity. I. TNF-induced liver injury. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 275: 387-92, 1998.
Parlesak A et al Increased intestinal permeability to macromolecules and endotoxemia in patients with chronic alcohol abuse in different stages of alcohol-induced liver disease. J. Hepatol. 32: 742-7, 2000.
Powell EE et al. Steatosis: Co-factor in other liver diseases. Hepatology. 42: 5-13, 2005.
Albano E. Oxidative mechanisms in the pathogenesis of alcoholic liver disease. Mol. Aspects Med. 29: 9-16, 2008.
Seth D et al. Gene expression profiling of alcoholic liver disease in the baboon (Papio hamadryas) and human liver. Am. J. Pathol. 163: 2303-17, 2003.
Seth D et al. Intrahepatic gene expression in human alcoholic hepatitis. J. Hepatology. 45: 306-20, 2006.
Seth D et al. Identification of Novel Therapeutic Targets for Alcoholic Liver Disease. Sydney: Alcohol. Clin. Exp. Res. 60°, 2006b.
Seth D et al. Pathogenesis of alcohol-induced liver disease: Classical concepts and recent advances. Journal of Gastroenterology and Hepatology 26, 1089-1105, 2011.
Matteoni CA et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology. 116: 1413-19, 1999.
Diehl AM. Alcohol and liver regeneration. Clin. Liver Dis. 2:723-38, 1998.
Friedman SL. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroenterology. 134: 1655-69, 2008.
Li T-K. Quantifying the risk for alcohol-use and alcohol-attributable health disorders: present findings and future research needs. J. Gastroenterol. Hepatol. 23: S2-8, 2008.
Strazzabosco et al. Cirrosi Epatica. In: Trattato di Medicina Interna. Crepaldi G e Baritussio A Piccin Padova. Vol III 3787-88, 2002.
Peracchia A e al. Malattie dell'apparato gastrointestinale, 3°ª edizione, McGraw-Hill Milano, pag 340, 2004.
Becker U et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and age: a prospective population study. Hepatology. 23: 1025-9, 1996.
Seitz HK et al. Alcohol metabolism and cancer risk. Alcohol. Res. Health. 30: 38-47, 2007.
Bellentani S et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. Gut. 41: 845-50, 1997.
Missiha SB et al. Disease Progression in Chronic Hepatitis C: Modifiable and Nonmodifiable Factors. Gastroenterology. 134:1699-1714, 2008.
Kohgo Y et al. Iron overload and cofactors with special reference to alcohol, hepatitis C virus infection and steatosis/insulin resistance. World J. Gastroenterol. 13: 4699-706, 2007.
Thurman RG. Alcoholic liver injury involves activation of Kupffer cells by endotoxin. Am. J. Physiol. 275: G605-11, 1998.
Haber PS et al. Pathogenesis and management of alcoholic hepatitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 18: 1332-44, 1993.
Gramenzi A et al. Review article: alcoholic liver disease-pathophysiological aspects and risk factors. Aliment. Pharmacol. Ther. 24: 1151-61, 2006.
Younossi ZM. Epidemiology of alcoholic induced liver disease. In: Gitlin N, McCullogh AJ, eds. Clinics in Liver Disease. Philadelphia: W.B. Saunders, 661-71, 1998.

(Articolo pubblicato dal CUFRAD sul sito www.alcolnews.it