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Un po' di alcol fa bene?

professor Marcus Munafò - professor George Davey Smith

Alcune cose sembrano essere troppo belle per essere vere.

L'idea che i piccoli piaceri della vita – un bicchiere di vino rosso, per esempio – possano farci bene è seducente. Dato che la maggior parte dei consigli sulla salute pubblica sono allo stesso tempo di buon senso e leggermente scoraggianti – mangiare sano, fare esercizio fisico, non fumare – la possibilità che non dobbiamo vivere come gli spartani per vivere una vita lunga e sana è sicuramente una buona notizia ... Ma è davvero così?

Curve a forma di J e districamento di causa ed effetto

L'osservazione che una piccola quantità di qualcosa di apparentemente malsano potrebbe essere buona per noi è sorprendentemente onnipresente in epidemiologia. Queste cosiddette relazioni a forma di J – in cui il rischio diminuisce brevemente con l'aumentare dell'esposizione, prima di aumentare linearmente – esistono non solo per il consumo di alcol e la mortalità, ma anche per l'indice di massa corporea. E se interrogati con metodi convenzionali, questi risultati sono sorprendentemente robusti.

Ma il fatto che un risultato sia robusto non significa necessariamente che sia vero. In particolare, non significa necessariamente che ciò che stiamo vedendo sia una relazione di causa-effetto. Ed è questo, in ultima analisi, ciò che dovrebbe interessarci. Il consumo di una quantità moderata di alcol causa una riduzione del rischio di mortalità?

Gran parte della ricerca epidemiologica si occupa delle relazioni causa-effetto, in modo da poter capire quali fattori di rischio causano effettivamente i risultati che vogliamo prevenire o ridurre. Se lo sappiamo, possiamo sviluppare interventi individuali o a livello di popolazione che mirano all'esposizione. Sappiamo che il fumo causa diversi esiti negativi per la salute, e questo ha costituito la base di una serie di interventi di salute pubblica che hanno abbassato i tassi di fumo.

Ma identificare le relazioni causa-effetto è notoriamente difficile. Un'esposizione potrebbe essere correlata a un risultato, ma mentre ciò potrebbe implicare l'esistenza di un possibile percorso causale, non lo conferma. Confondere – lo spauracchio dell'epidemiologia osservativa, è quasi sempre presente. I bevitori di alcol sono diversi dai non bevitori in molti modi, e quelle differenze, piuttosto che l'alcol stesso, possono causare i risultati.

Ancora più difficile da affrontare rispetto alla confusione convenzionale è la causalità inversa, in cui un processo patologico cambia l'esposizione, piuttosto che l'esposizione che causa la malattia. Ad esempio, se la pressione sanguigna è alta, il medico raccomanderà vivamente di bere meno alcol. Infatti, se consulti il tuo medico di famiglia per una vasta gamma di problemi di salute, può essere raccomandato ridurre il tuo bere.

Possiamo aggiustare statisticamente questi fattori confondenti e le misure dello stato di salute, ma questo non sarà mai perfetto. È improbabile che riusciremo mai a tenere conto di tutti i possibili fattori e, anche se lo facessimo, non li avremmo misurati perfettamente. I fattori confondenti non misurati e l'errore di misurazione in quelli che sono stati valutati significheranno che il confondimento residuo sarà quasi sempre presente in una certa misura.

Oltre l'aggiustamento statistico – randomizzazione mendeliana

Fortunatamente, ci sono una serie di approcci alternativi che non si basano sull'aggiustamento statistico dei dati. Un approccio è quello di utilizzare le proprietà dell'eredità genetica per creare un esperimento naturale. Il nostro corredo genetico è definito al momento del concepimento – seguendo la prima e la seconda legge di Mendel – questo è casuale tra fratelli, e approssimativamente casuale anche a livello di popolazione.

Ciò significa che possiamo – in linea di principio, e in determinate ipotesi – usare la nostra predisposizione genetica essenzialmente randomizzata, ad esempio, a bere alcolici come proxy per bere effettivamente alcolici. Possiamo quindi usare questo proxy genetico – piuttosto che se beviamo o meno alcol – per esaminare gli effetti dell'alcol su una serie di risultati, in un modo approssimativamente simile a uno studio randomizzato e protetto dai soliti problemi di confusione.

Questo approccio è indicato come randomizzazione mendeliana (MR) ed è stato ampiamente applicato per studiare l'alcol e i risultati sulla salute. Gli studi dei paesi dell'Asia orientale sono stati particolarmente preziosi, perché in quelle popolazioni esiste una variante genetica comune che porta a differenze sostanziali nel consumo di alcol.

L'etanolo – il componente attivo delle bevande alcoliche – viene metabolizzato in acetaldeide, che, se si accumula, porta a sintomi spiacevoli come rossore al viso, mal di testa e palpitazioni cardiache. Questa sostanza è scomposta da un enzima chiamato acetaldeide deidrogenasi (ALDH). Nelle popolazioni dell'Asia orientale, gli individui che portano due copie della forma nulla del gene ALDH abbattono l'acetaldeide molto lentamente, e quindi ottengono sintomi spiacevoli e pochissimi di questi individui bevono alcolici in qualsiasi misura.

Cosa ci dicono questi studi sull'alcol

Data la distribuzione casuale delle varianti genetiche ciò significa che nella popolazione ci sono gruppi che consumano livelli molto diversi di alcol in media, ma non differiscono in altri modi. Questa forma di "studio randomizzato di Nature" mostra chiaramente che un maggiore consumo di alcol aumenta la pressione sanguigna e il colesterolo HDL (che era considerato protettivo della malattia coronarica ed era noto come "colesterolo buono", ma che sia gli studi MR che gli studi randomizzati controllati su larga scala - RCT - mostrano non ha tale effetto protettivo - un altro esempio di confusione negli studi epidemiologici!).

Gli effetti dell'alcol sulla pressione sanguigna e sul colesterolo HDL sono stati studiati negli RCT e i dati MR e RCT si allineano strettamente. Gli RCT sono possibili in questa situazione perché è possibile modificare il consumo di alcol per un breve periodo tra i partecipanti agli RCT. L'accordo tra MR e RCT per esiti come la pressione sanguigna e il colesterolo HDL suggerisce che l'approccio MR sta funzionando come dovrebbe essere.

È stato anche possibile effettuare studi di controllo negativi. In alcune popolazioni dell'Asia orientale le donne non bevono quasi affatto. Ciò significa che le differenze genetiche nell'ALDH nelle donne non saranno correlate al consumo di alcol. E – abbastanza sicuro – tra le donne le differenze genetiche non riguardano la pressione sanguigna o il colesterolo HDL. Se le differenze genetiche hanno influenzato questi risultati nelle donne, ciò non potrebbe essere dovuto all'alcol stesso e deve essere dovuto ad altri effetti del gene - noti come "effetti pleiotropici" nel linguaggio genetico. Ma non lo vediamo, quindi ancora una volta possiamo essere rassicurati sul fatto che l'approccio MR sta funzionando.

Tuttavia, non è stato possibile eseguire RCT su larga scala che alterano il consumo di alcol per molti anni per consentire la valutazione dell'effetto su esiti come la malattia coronarica e il cancro. Fortunatamente, esistono studi di risonanza magnetica.

Il più grande studio di questo tipo è stato condotto in 10 regioni della Cina. I livelli medi di consumo di alcol – per motivi religiosi e socioculturali – differiscono sostanzialmente tra queste regioni, così come tra uomini e donne all'interno delle regioni, come abbiamo discusso. Ciò significa che gli studi MR possono essere condotti in gruppi che bevono livelli molto diversi di alcol. Ciò consente di stimare la forma della relazione tra consumo di alcol e risultati sulla salute.

Per l'ipertensione e l'ictus, la relazione è tale che il rischio aumenta costantemente in tutta la gamma, da bassi livelli di consumo di alcol verso l'alto. Questo risultato contrasta nettamente con la scoperta dei dati osservazionali all'interno dello stesso studio, che mostra lo stesso effetto protettivo apparentemente – ma spurio – del consumo moderato di alcol. Il grafico seguente lo dimostra chiaramente.

Millwood, Iona Y., et al. "Prove convenzionali e genetiche sull'eziologia di alcol e malattie vascolari: uno studio prospettico su 500.000 uomini e donne in Cina". The Lancet 393.10183 (2019): 1831-1842.

Cosa significa tutto questo?

La linea di fondo – purtroppo (per quelli di noi che amano un drink occasionale) – è che è improbabile che bassi livelli di consumo di alcol siano benefici per la nostra salute. Se vogliamo migliorare la nostra salute, dovremmo ridurre il nostro consumo di alcol. Ciò non significa necessariamente astinenza totale: un consumo inferiore significa un rischio inferiore. Ma, sfortunatamente, sembra che un po’ di alcol non faccia bene dopo tutto.

Scritto dal professor Marcus Munafò e dal professor George Davey Smith, MRC Integrative Epidemiology Unit, Università di Bristol.

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